habarlar

Keşeksiýa, horlanmak, myşsalar we adipoz dokumalarynyň atrofiýasy we ulgamlaýyn çişmegi bilen häsiýetlendirilýän ulgamlaýyn keseldir. Keşeksiýa, düwnük keselinde ölümiň esasy kynçylyklaryndan we sebäplerinden biridir. Hasaplamalara görä, rak keselinde kaşeksiýa keseliniň 25% -den 70% -e çenli bolup biljekdigi we her ýyl takmynan 9 million adamyň kaşeksiýadan ejir çekýändigi, olaryň 80% -iniň diagnozyň bir ýyl içinde ölmegine garaşylýar. Mundan başga-da, kaşeksiýa näsaglaryň ýaşaýyş hiline (QOL) ep-esli derejede täsir edýär we bejergi bilen baglanyşykly zäherliligi güýçlendirýär.

Keşeksiýanyň täsirli gatyşmagy, ýaşaýşyň hilini ýokarlandyrmak we rak keseliniň çaklamasy üçin möhüm ähmiýete eýe. Şeýle-de bolsa, kaşeksiýanyň patofiziologiki mehanizmlerini öwrenmekde käbir öňegidişlige garamazdan, mümkin mehanizmlere esaslanan işlenip düzülen köp dermanlar diňe bölekleýin täsirli ýa-da netijesiz. ABŞ-nyň Azyk we derman serişdeleri müdirligi (FDA) tarapyndan tassyklanan häzirki wagtda hiç hili täsirli bejergi ýok.

Keşeksiýa (isrip sindromy) düwnük keseliniň köp görnüşi bolan näsaglarda köp duş gelýär, köplenç horlanmaga, myşsalaryň ýitmegine, ýaşaýşyň hiliniň peselmegine, işiniň bozulmagyna we ömrüň gysgalmagyna sebäp bolýar. Halkara derejesinde ylalaşylan ülňülere laýyklykda bu köp ugurly sindrom, bedeniň köpçülik görkezijisi (BMI, beýikligi [m] kwadrat bilen bölünýär) 20-den az ýa-da sarkopeniýa näsaglarynda alty aýyň dowamynda 5% -den gowrak agram ýa-da 2% -den gowrak horlanmak hökmünde kesgitlenilýär. Häzirki wagtda Amerikanyň Birleşen Ştatlarynda we Europeewropada düwnük keselini bejermek üçin ýörite dermanlar tassyklanmady, netijede bejerginiň çäkli bolmagy mümkin.
Ösen rak keseli bolan hassalarda işdäňi we agramyňy gowulandyrmak üçin pes dozaly bolanzapini maslahat berýän soňky görkezmeler esasan bir merkezli gözlegleriň netijelerine esaslanýar. Bulardan başga-da, progesteron analoglaryny ýa-da glýukokortikoidleri gysga möhletli ulanmak çäkli peýdalary berip biler, ýöne oňaýsyz täsirleri (tromboemboliki hadysalar bilen baglanyşykly progesteronyň ulanylmagy ýaly) töwekgelçiligi bar. Beýleki dermanlaryň kliniki synaglary kadalaşdyryjy tassyklamany gazanmak üçin ýeterlik netijeliligi görkezip bilmedi. Anamorin (peptidleri çykarýan ösüş gormonynyň dilden aýdylýan görnüşi) rak keselini bejermek üçin Japanaponiýada tassyklanandygyna garamazdan, bu derman diňe belli bir derejede beden düzümini ýokarlandyrdy, tutuş güýjüni gowulaşdyrmady we netijede ABŞ-nyň Azyk we derman serişdeleri müdirligi (FDA) tarapyndan tassyklanmady. Rak kaşeksiýasy üçin howpsuz, täsirli we maksatly bejergileriň gyssagly zerurlygy bar.
Ösüşi tapawutlandyrmak faktory 15 (GDF-15), gliýadan emele gelen neýrotrofiki faktor maşgala reseptorynyň alfa meňzeş belogy (GFRAL) bilen baglanyşdyrýan stresli sitokindir. GDF-15-GFRAL ýoly anoreksiýanyň we agramy kadalaşdyrmagyň esasy sazlaýjysy hökmünde kesgitlenildi we kaşeksiýanyň patogenezinde möhüm rol oýnaýar. Haýwan modellerinde GDF-15 kaşeksiýany döredip biler we GDF-15-iň gadagan edilmegi bu alamaty ýeňilleşdirip biler. Mundan başga-da, rak kesellerinde GDF-15 derejesiniň ýokarlanmagy, bedeniň agramynyň peselmegi we skelet myşsasynyň köpelmegi, güýjüň peselmegi we ömrüň gysgalmagy bilen baglanyşykly bolup, potensial bejeriş maksady hökmünde GDF-15-iň ähmiýetini görkezýär.
ponsegromab (PF-06946860), GDF-15 aýlanyşyny baglamaga ukyply, şeýlelik bilen GFRAL reseptorlary bilen täsirini saklap bilýän ýokary derejede saýlanan adamlaşdyrylan monoklonal antikor. Kiçijik açyk etiketli 1b synagda, rak keseli we ýokary aýlanylýan GDF-15 derejesi bolan 10 näsag ponsegromab bilen bejerildi we agramy, işdä we fiziki işjeňligiň gowulaşandygyny görkezdi, şol bir wagtyň özünde serum GDF-15 derejesi saklandy we ýaramaz hadysalar pesdi. Şundan ugur alyp, GDF-15 keseliň esasy patogenezi diýen çaklamany barlamak üçin, plasebo bilen deňeşdirilende, ýokary aýlanylýan GDF-15 derejesi bolan rak keseli bilen kesellän näsaglarda ponsegromabyň howpsuzlygyna we netijeliligine baha bermek üçin 2-nji tapgyra kliniki synag geçirdik.
Gözlegde, düwnük keseli bilen baglanyşykly kaşeksiýa (öýkeniň düwnük keseli, aşgazan asty mäz ýa-da kolorektal rak) azyndan 1500 pg / ml zardy bolan GDF-15 derejesi, Gündogar çiş konsorsiumy (ECOG) fitnes ýagdaýy score3, ömri azyndan 4 aý bar.
Bellige alnan hassalar her 4 hepdede 1: 1: 1 nisbatynda 3 dozada ponsegromab 100 mg, 200 mg ýa-da 400 mg, ýa-da plasebo almak üçin bellendi. Esasy ahyrky nokat, 12 hepdäniň dowamynda bedeniň agramynyň üýtgemegi boldy. Esasy ikinji nokat, anoreksiýa kaşeksiýa sub-şkalasy (FAACT-ACS) balynyň esasy üýtgemegi, anoreksiýa kaşeksiýasy üçin bejeriş funksiýasyna baha bermekdi. Beýleki ikinji nokatlar, rak bilen baglanyşykly kaşeksiýa simptomynyň gündelik ballaryny, fiziki işjeňligiň esasy üýtgemelerini we geýip bolýan sanly saglyk enjamlaryny ulanyp ölçenen nokatlary öz içine alýar. Geýim wagtynyň iň az talaplary öňünden kesgitlenýär. Howpsuzlygy bahalandyrmak bejerginiň dowamynda ýaramaz hadysalaryň sanyny, laboratoriýa synaglarynyň netijelerini, möhüm alamatlary we elektrokardiogrammalary öz içine aldy. Gözleg-barlag nokatlarynda ulgamlaýyn skelet myşsasy bilen baglanyşykly lomber skelet myşsasynyň indeksinde (beýiklik kwadratyna bölünen skelet myşsasynyň meýdany) esasy üýtgeşmeler bar.

Jemi 187 näsaga tötänleýin 100 mg (46 näsag), 200 mg (46 näsag), 400 mg (50 näsag) ýa-da plasebo (45 näsag) almak üçin tötänleýin bellendi. Tyetmiş dört (40 göterim) öýjükli däl öýken ragy, 59 (32 göterim) aşgazan asty mäz we 54 (29 göterim) kolorektal düwnük keseli bilen keselledi.
100 mg, 200 mg we 400 mg toparlar bilen plasebo arasyndaky tapawutlar degişlilikde 1,22 kg, 1,92 kg we 2.81 kg boldy.

Surat, ponsegromab we plasebo toparlarynda düwnük keseli bilen kesellänler üçin esasy ahyrky nokady (bedeniň agramynyň başlangyçdan 12 hepdä çenli üýtgemegi) görkezýär. Ölüm töwekgelçiligi we bejerginiň kesilmegi ýaly beýleki hadysalar üçin sazlanylandan soň, esasy nokat Baýziýanyň bilelikdäki uzynlyk seljermesiniň (çepde) 12-nji hepdäniň netijelerini ulanyp, gatlakly Emax modeli bilen seljerildi. Esasy ahyrky nokatlar hem birmeňzeş bejergi üçin çak edilýän nyşanlary ulanyp, şuňa meňzeş usulda derňeldi, şol bir wagtyň özünde ähli hadysalardan soň gözegçilikler kesildi (sag surat). Ynam aralyklary (makalada görkezilýär

400 mg ponsegromabyň beden agramyna edýän täsiri, düwnük keseli, serum GDF-15 derejeli kwartal, platina esasly himiýa bejergisi, BMI we esasy ulgamlaýyn çişme ýaly esasy kesgitlenen kiçi toparlarda yzygiderli boldy. Agramyň üýtgemegi 12 hepdede GDF-15 inhibisiýasyna laýyk gelýärdi.

Esasy kiçi toparlary saýlamak, bejerginiň strategiýasynyň çak edilýän maksadyna esaslanyp, ölüm howpy töwekgelçiligini sazlandan soň geçirilen Baýesiýadan soňky bilelikdäki uzynlyk seljermesine esaslandy. Ynam aralyklary, birnäçe düzedişsiz gipotezany barlamagyň ornuny ulanmaly däl. BMI bedeniň köpçülik görkezijisini, CRP C-reaktiw belogy, GDF-15 ösüşi tapawutlandyryş faktoryny 15 görkezýär.
Esasy ýagdaýda, ponsegromab 200 mg toparyndaky hassalaryň has köp bölegi işdäň azalmaýandygyny habar berdi; Plasebo bilen deňeşdirilende, 100 mg we 400 mg ponsegromabdaky näsaglar, FAACT-ACS ballarynyň degişlilikde 4.12 we 4.5077 köpelmegi bilen 12 hepdede işdäň gowulaşandygyny habar berdiler. 200 mg topary bilen plasebo toparynyň arasynda FAACT-ACS ballarynda düýpli tapawut ýokdy.
Öň kesgitlenen geýim wagtynyň talaplary we enjam meselesi sebäpli degişlilikde 59 we 68 näsag fiziki işjeňligiň üýtgemegi we esasy nokatlara görä ahyrky nokatlar barada maglumat berdiler. Bu hassalaryň arasynda, plasebo topary bilen deňeşdirilende, 400 mg topardaky hassalar 12 hepdede umumy işjeňligini artdyrdylar, bir günde 72 minut oturmaýan fiziki işjeňlik artdy. Mundan başga-da, 400 mg topary 12-nji hepdede lomber skelet myşsasynyň görkezijisini ýokarlandyrdy.
Osearamaz hadysalaryň ýüze çykmagy ponsegromab toparynda 70%, plasebo toparyndaky 80% bilen deňeşdirilende we bir wagtyň özünde ulgamlaýyn antikanser terapiýasyny alýan näsaglaryň 90% -de ýüze çykdy. Ponsegromab toparynda ýürek bulanma we gusmak hadysalary has pesdi.