Birneme seýrek bolsa-da, lizosomal saklanyşyň umumy hadysasy her 5000 diri dogluşda 1 töweregi. Mundan başga-da, belli bolan 70-e golaý lizozomal saklaýyş bozulmalarynyň 70% -i merkezi nerw ulgamyna täsir edýär. Bu bir genli näsazlyklar lizosomal disfunksiýa sebäp bolýar, netijede metabolik durnuksyzlyk, süýdemdirijileriň maksatly belogynyň (adatça çişmegi gadagan edýän mTOR), autofagiýanyň bozulmagy we nerw öýjükleriniň ölmegine sebäp bolýar. Lizosomal saklaýyş keseliniň esasy patologiki mehanizmlerini nyşana alýan birnäçe bejeriş usullary ferment çalşylmagy, substraty azaltmak bejergisi, molekulýar çaperon bejergisi, gen terapiýasy, gen redaktirlemesi we newroprotektiki terapiýa ýaly tassyklanyldy ýa-da işlenip düzülýär.
Niemann-pick keseli C görnüşi, NPC1 (95%) ýa-da NPC2 (5%) -de biallelik mutasiýa sebäpli ýüze çykýan lizosomal saklaýan öýjükli holesteriniň daşalmagydyr. Niemann-Pik keseliniň C görnüşiniň alamatlary bäbekligiň çalt, ölüm howply newrologiki peselmegini öz içine alýar, giçki ýetginjek, kämillik ýaşyna ýetmedik we ulularyň başlangyç görnüşlerine splenomegali, adatdan daşary ýadro gözüniň ysmazlygy we serebellar ataksiýasy, dizartikulýasiýa we progressiw demans degişlidir.
Bremowa-Ertl we başgalar journalurnalyň bu sanynda goşa kör, plasebo tarapyndan dolandyrylýan we krossowerde geçirilen synagyň netijelerini habar berýärler. Synagda Niemann-Pick keseliniň görnüşini bejermek üçin potensial neýroprotektiki serişdäni, aminokislotaly analog N-asetil-L-leýkini (NALL) ulandy, olar 60 simptomatiki ýetginjek we uly ýaşly hassany işe aldylar we netijeler Ataksiýa baha beriş we baha beriş terezisiniň umumy balynyň (başlangyç nokady) ep-esli gowulaşandygyny görkezdi.
NALL we n-asetil-D-leýkiniň jynsparazlygy bolan N-asetil-DL-leýkiniň (Tanganil) kliniki synaglary, esasan, tejribä esaslanan ýaly: hereket mehanizmi aç-açan düşündirilmedi. N-asetil-dl-leýukin ýiti dikligi bejermek üçin 1950-nji ýyllardan bäri tassyklanýar; Haýwan modelleri, derman serişdesiniň orta westibulýar neýronlaryň aşa polýarlaşmagyny we depolýarlaşmagyny deňagramlaşdyrmak arkaly işleýändigini görkezýär. Netijede, Strupp we başgalar. Dürli etiologiýa degeneratiw serebellar ataksiýasy bolan 13 näsagda alamatlaryň gowulaşandygyny gören gysga möhletli gözlegiň netijelerini habar berdiler, netijeler neşe serişdelerine gaýtadan seretmäge gyzyklanma döretdi.
N-asetil-DL-leýkiniň nerw işini gowulandyrýan mehanizmi entek düşnükli däl, ýöne iki sany syçan modelindäki tapyndylar, biri Niemann-Pick keseli görnüşi, beýlekisi GM2 gangliozid saklaýyş bozulmasy Variant O (Sandhoff keseli), başga bir newrodegeneratiw lizozomal kesel, NALL-a ünsi çekdi. Hususan-da, n-asetil-DL-leýsin ýa-da NALL (L-enantiomers) bilen bejerilen syçanlaryň diri galmagy gowulaşdy, n-asetil-D-leýsin (D-enantiomers) bilen bejerilen syçanlaryň diri galmagy, NALL-yň dermanyň işjeň görnüşidigini görkezýär. GM2 gangliozid saklaýyş bozulmalarynyň O (Hexb - / -) görnüşine meňzeş gözlegde, n-asetil-DL-leýukin syçanlarda ömrüň ujypsyz, ýöne ep-esli uzalmagyna sebäp boldy.
N-asetil-DL-leýkiniň hereket mehanizmini öwrenmek üçin gözlegçiler mutant haýwanlaryň serebellar dokumalarynda metabolitleri ölçemek bilen leýkiniň metabolik ýoluny derňediler. GM2 gangliozid saklaýyş bozulmasynyň O görnüşinde n-asetil-DL-leýukin glýukozany we glýutamat çalşygyny kadalaşdyrýar, awtofagy ýokarlandyrýar we superoksid dismutazyň derejesini ýokarlandyrýar (işjeň kislorod ýuwujy). Niemann-Pick keseliniň C modelinde glýukozanyň we antioksidant metabolizmasynyň üýtgemegi we mitokondrial energiýa çalşygynyň gowulaşmagy hasaba alyndy. L-leýsin mTOR-yň güýçli işjeňleşdirijisi bolsa-da, n-asetil-DL-leýkine ýa-da syçanjygyň modelinde enantiomerler bilen bejergiden soň mTOR derejesinde ýa-da fosforilýasiýasynda hiç hili üýtgeşiklik bolmady.
NALL-yň newroprotektiki täsiri, beýniniň şikeslenmegine sebäp bolan kortikal impingmentiň syçan modelinde syn edildi. Bu täsirler neýroinflammatiki markerleri peseltmegi, kortikal öýjükleriň ölümini azaltmagy we autofagy akymyny gowulandyrmagy öz içine alýar. NALL bejergisinden soň, ýaralanan syçanlaryň hereketlendiriji we aň-bilim funksiýalary dikeldildi we lezýonyň ululygy azaldy.
Merkezi nerw ulgamynyň çişme täsiri, newrodegeneratiw lizozomal saklaýyş bozulmalarynyň köpüsiniň alamatydyr. NALL bejergisi bilen neýroinflamasiýany azaldyp bolýan bolsa, köpleriň kliniki alamatlary, hemmesi bolmasa, newrodegeneratiw lizozomal saklaýyş bozulmalary gowulaşyp biler. Bu gözlegiň görkezişi ýaly, NALL-da lizosomal saklaýyş keseli üçin beýleki bejergiler bilen birleşmäge garaşylýar.
Lizosomal saklaýyş bozulmalarynyň köpüsi serebellar ataksiýasy bilen baglanyşyklydyr. GM2 gangliozid saklaýyş bozulmalary (Taý-Saks keseli we Sandhoff keseli) bolan çagalaryň we ulularyň gatnaşmagynda geçirilen halkara gözlegiň netijesine görä, NALL bejergisinden soň ataksiýa azaldy we hereketlendirijiniň oňat utgaşdyrylmagy gowulaşdy. Şeýle-de bolsa, uly, köp merkezli, goşa kör, tötänleýin, plasebo bilen dolandyrylýan synag, garyşyk (miras galan, miras galan we düşündirilmedik) serebellar ataksiýasy bolan näsaglarda n-asetil-DL-leýusiniň kliniki taýdan täsirli däldigini görkezdi. Bu tapyndy, netijeliligiň diňe miras galan serebellar ataksiýasy bolan näsaglara we seljerilen hereket mehanizmlerine degişli synaglarda bolup biljekdigini görkezýär. Mundan başga-da, NALL beýniniň şikeslenmegine sebäp bolup bilýän neýroinflamasiýany azaldýandygy sebäpli, beýniniň şikeslenmesini bejermek üçin NALL synaglary göz öňünde tutulyp bilner.
Iş wagty: Mart-02-2024