habarlar

Onkologiýa gözleglerinde, ösüşsiz erkin ýaşamak (PFS) we kesellerden halas bolmak (DFS) ýaly çylşyrymly netijeler, umumy ýaşaýyş (OS) adaty nokatlaryny barha çalyşýar we ABŞ-nyň Azyk we derman serişdeleri gullugy (FDA) we Europeanewropa derman serişdeleri gullugy (EMA) tarapyndan neşe serişdelerini tassyklamagyň esasy synag binýady boldy. Bu çäreler kliniki synag netijeliligini ýokarlandyrýar we köp hadysany (meselem, çişiň ösmegi, täze kesel, ölüm we ş.m.) bir hadysanyň ahyrky nokadyna birleşdirip çykdajylary azaldýar, ýöne olar hem problema döredýärler.

Düwürtige garşy kliniki synaglaryň ahyrky nokatlarynyň üýtgemegi

1970-nji ýyllarda FDA rak keselini tassyklanda obýektiw jogap tizligini (ORR) ulandy. Onkologiýa neşe serişdelerine maslahat beriş komiteti (ODAC) we FDA diri galmagyň, ýaşaýşyň hiliniň, bedeniň işleýşiniň we çiş bilen baglanyşykly alamatlaryň gowulaşmagynyň ORR korrelýasiýalaryna laýyk gelmeýändigini 1980-nji ýyllara çenli ykrar etdiler. Onkologiýa kliniki synaglarynda OS gönüden-göni kliniki peýdany ölçemek üçin has gowy kliniki ahyrky nokatdyr. Muňa garamazdan, ORR rak keseliniň dermanlaryny çalt tassyklamagy göz öňünde tutanda umumy alternatiw kliniki nokat bolup galýar. Çekişme çişleri bolan näsaglarda bir golly synaglarda ORR hem esasy kliniki ahyrky nokat hasaplanýar.

1990-njy we 1999-njy ýyllar aralygynda, FDA tarapyndan tassyklanan rak keseliniň synaglarynyň 30 göterimi esasy kliniki ahyrky nokat hökmünde OS-ny ulandy. Maksatly bejerginiň ösmegi bilen, rak keseline garşy dermanlary bahalandyrmak üçin ulanylýan esasy kliniki nokatlar hem üýtgedi. 2006-njy we 2011-nji ýyllar aralygynda bu san 14,5 göterime çenli azaldy. Esasy ahyrky nokat hökmünde OS bilen kliniki synaglaryň sanynyň azalmagy bilen, PFS we DFS ýaly birleşdirilen ahyrky nokatlaryň ulanylmagy has ýygylaşdy. Maliýeleşdirmek we wagt çäklendirmeleri bu çalşygy amala aşyrýar, sebäbi OS PFS we DFS-den has köp synag we has köp hassany talap edýär. 2010-2020-nji ýyllar aralygynda, onkologiýada tötänleýin gözegçilik edilýän synaglaryň (RCTS) 42% -i esasy ahyrky nokady hökmünde PFS-e eýe. FDA tarapyndan 2008-2012-nji ýyllar aralygynda tassyklanan çişe garşy dermanlaryň 67% alternatiw nokatlara, 31% -i PFS ýa-da DFS esaslydy. FDA indi DFS we PFS-iň kliniki peýdalaryny ykrar edýär we kadalaşdyryjy tassyklama gözleýän synaglarda esasy nokat hökmünde ulanylmagyna mümkinçilik berýär. FDA, şeýle hem, PFS we beýleki alternatiw nokatlaryň çynlakaý ýa-da ömre howp salýan keseller üçin dermanlary tassyklamagy çaltlaşdyrmak üçin ulanylyp bilinjekdigini habar berdi.

Ahyrky nokatlar diňe täze bejeriş usullary işlenip düzülmän, eýsem şekillendiriş we laboratoriýa synag usullarynyň kämilleşmegi bilen öser. Bütindünýä saglygy goraýyş guramasynyň (BSGG) kriteriýalarynyň gaty çişlerde netijelilige baha bermek üçin RECIST ölçegleri bilen çalşylmagy munuň subutnamasydyr. Kliniki lukmanlar çişler barada has köp zat öwrenenlerinde, bir wagtlar durnukly hasaplanýan hassalaryň geljekde mikrometastazlary bar bolmagy mümkin. Geljekde käbir ahyrky nokatlar ulanylmaz we neşe serişdeleriniň tassyklanmagyny çaltlaşdyrmak üçin täze nokatlar ýüze çykyp biler. Immunoterapiýanyň ýokarlanmagy, meselem, irRECIST we iRECIST ýaly täze baha beriş görkezmeleriniň işlenip düzülmegine sebäp boldy.

Birleşdirilen ahyrky nokada syn

Kompozit ahyrky nokatlar kliniki gözleglerde, esasanam onkologiýada we kardiologiýada giňden ulanylýar. Birleşdirilen ahyrky nokatlar, wakalaryň sanyny köpeltmek, zerur nusga ölçegini, yzarlamak wagtyny we maliýeleşdirmegi azaltmak arkaly statistiki güýji gowulandyrýar.
Kardiologiýada iň köp ulanylýan birleşdirilen nokat, esasy ýürek-damar hadysalarydyr (MACE). Onkologiýada PFS we DFS köplenç umumy ýaşamak üçin (OS) wekil hökmünde ulanylýar. PFS randomizasiýa-dan keseliň ösmegine ýa-da ölüme çenli wagt hökmünde kesgitlenýär. Gaty çişiň ösüşi, adatça täze lezýonlaryň bolmagy we maksatly lezýonlaryň ulalmagy ýaly RECIST 1.1 görkezmelerine laýyklykda kesgitlenýär. Wakasyz diri galmak (EFS), DFS we gaýtadan gaýtalanmaz diri galmak (RFS) hem umumy jemleýji nokatlardyr. EFS neoadjuvant bejergisiniň synaglarynda, DFS bolsa sazlaşykly bejerginiň kliniki gözleglerinde ulanylýar.

Dürli bejergide goşma ahyrky nokatlara dürli täsirler

Diňe goşma netijeler barada hasabat bermek, bejerginiň täsiriniň her bir komponent hadysasyna degişlidigini çaklamaga sebäp bolup biler, bu hökman dogry däl. Birleşdirilen ahyrky nokatlary ulanmakda esasy çaklama, bejerginiň komponentleri edil şonuň ýaly üýtgetmegidir. Şeýle-de bolsa, esasy çişiň ösmegi, metastaz we ölüm ýaly üýtgeýänlere antitumor terapiýasynyň täsiri käwagt ters tarapa gidýär. Mysal üçin, ýokary zäherli derman çişiň ýaýramagyny azaldyp biler, ýöne ölüm derejesini ýokarlandyryp biler. Gaýtalanýan / çydamly köp miýeloma bolan näsaglaryň BELLINI synagynda şeýle boldy, bu ýerde PFS gowulaşdy, ýöne bejergi bilen baglanyşykly ýokaşma derejesi sebäpli OS pesdi.

Mundan başga-da, esasy çişiň gysylmagy üçin himiýa terapiýasyndan peýdalanmagyň käbir ýagdaýlarda uzak ýaýramagyny çaltlaşdyrýandygyny görkezýän takyk maglumatlar bar, sebäbi himiýa terapiýasy metastazyň döremegine sebäp bolup biljek kök öýjükleri saýlaýar. PFS, EFS we DFS-iň käbir kesgitlemelerinde bolşy ýaly, jemleýji nokatda köp sanly hadysalar bolanda ugrukdyryjy gipotezany saklamak ähtimallygy ýok. Mysal üçin, allogen gematopoietiki kök öýjüklerini transplantasiýa bejeriş synaglarynda köplenç ölüm, rak keseliniň gaýtalanmagy we GVHD erkin RFS (GRFS) diýlip atlandyrylýan öýken keseli (GVHD) öz içine alýan birleşdirilen nokat ulanylýar. GVHD keselini azaldýan bejergiler, rak keseliniň gaýtalanmagyny ýokarlandyryp biler we tersine. Bu ýagdaýda bejerginiň töwekgelçilik-peýdasyny takyk ölçemek üçin GVHD we gaýtadan gaýtalanma derejeleri aýratyn seljerilmelidir.

Çylşyrymly netijeler üçin dürli hadysalaryň yzygiderli hasabat berilmegi, bejerginiň her bir komponente täsiriniň bir ugurda bolmagyny üpjün edýär; Islendik “hil taýdan birmeňzeşlik” (ýagny ugruň tapawudy) birleşdirilen ahyrky nokatlaryň netijesiz ulanylmagyna getirýär.

EMA “düşündirişli jemleýji tablisalary ulanyp, aýratyn hadysalaryň görnüşlerini aýratyn seljermegi we zerur bolan ýagdaýynda bejerginiň her hadysa täsirini öwrenmek üçin bäsdeşlik töwekgelçiligini seljermegi” maslahat berýär. Şeýle-de bolsa, köp gözlegleriň statistiki güýjüniň ýeterlik däldigi sebäpli, birleşdirilen netijelerdäki komponent hadysalarynda düýpli tapawutlar ýüze çykyp bilmedi.

Birleşdirilen ahyrky wakalary habar bermekde aç-açanlygyň bolmazlygy

Kardiologiýa synaglarynda MACE birleşýän ahyrky nokady bilen birlikde her bir komponent hadysasynyň (insult, miokard infarkty, hassahana ýerleşdirilmegi we ölüm ýaly) hadysalaryny üpjün etmek adaty bir zat. Şeýle-de bolsa, onkologiýa kliniki synaglarynda PFS we beýleki birleşdirilen nokatlar üçin bu kriteriýa ulanylmaýar. PFS-ni ahyrky nokat hökmünde ulanan bäş sany onkologiýa joururnalynda çap edilen 10 sany soňky gözlegiň netijesinde diňe üç (6%) adamyň ölendigi we keseliň ýokarlanandygy barada habar berildi; Diňe bir gözleg ýerli ösüş bilen uzak metastaz arasynda tapawutlandy. Mundan başga-da, bir gözleg ýerli we uzakdaky ösüşi tapawutlandyrdy, ýöne keseliň döremezinden ozal ölenleriň sanyny üpjün etmedi.

Kardiologiýa we onkologiýa boýunça jemleýji nokatlar üçin hasabat standartlarynyň tapawudynyň sebäpleri belli däl. Bir ähtimallyk, PFS we DFS ýaly birleşdirilen ahyrky nokatlaryň netijelilik görkezijisidir. MACE howpsuzlyk netijelerinden gelip çykypdyr we ilkinji gezek perkutan koronar gatyşmagyň kynçylyklaryny öwrenmekde ulanylypdyr. Düzgünleşdiriji guramalaryň howpsuzlyk netijelerini habar bermek üçin ýokary standartlary bar, şonuň üçin kliniki synaglarda ýaramaz wakalary jikme-jik resminamalaşdyrmak zerurlygy ýüze çykýar. MACE netijeliligiň ahyrky nokady hökmünde giňden ulanylanda, her hadysanyň mukdaryny üpjün etmek adaty bir zat bolup biler. Hasabatyň dürli ülňüleriniň başga bir sebäbi, PFS-iň şuňa meňzeş wakalaryň ýygyndysy, MACE bolsa dürli wakalaryň ýygyndysy (meselem, insult we miokard infarkty) hasaplanýar. Şeýle-de bolsa, esasy çişiň ösüşi we uzakdaky metastazlar, esasanam kliniki täsiri taýdan ep-esli tapawutlanýar. Bu düşündirişleriň hemmesi spekulýatiw, ýöne olaryň hiç biri-de doly däl hasabaty esaslandyrmaýar. Birleşdirilen ahyrky nokatlary ulanýan onkologiýa synaglary üçin, esasanam birleşdirilen ahyrky nokat esasy nokat ýa-da kadalaşdyryjy maksatlar üçin ulanylanda we birleşdirilen ahyrky nokat ikinji nokat hökmünde bar bolsa, aç-açan komponent hadysalaryny hasabat bermek adaty bolmaly.